السمية والفعالية العلاجية لكل من حمض الميفيناميك وهيدروكسي إيثيل إيستر حمض الميفيناميك في الفئران: دراسة مقارنة داخل الجسم الحي
DOI:
https://doi.org/10.35516/jjps.v15i4.674الكلمات المفتاحية:
حمض الميفيناميك، هيدروكسي ايثيل ايستر حمض الميفيناميك، نوبة الصرع، الاغماء التخشبي، مضادات الألمالملخص
الخلفية العلمية: يتميز هيدروكسي إيثيل إستر حمض الميفيناميك، وهو أحد المشتقات غير التجارية من حمض الميفيناميك، بخصائص مقاومة ضد التحلل الإنزيمي في المحاليل المنظمة المختلفة وكذلك في بلازما الدم. وبالرغم من ذلك، لا تتوفر دراسات توضح التأثيرات البيولوجية لهذا المركب داخل الجسم الحي. يقدم هذا البحث دراسة حول التأثيرات العلاجية لهذا المركب وسميته داخل جسم الكائن الحي مقارنة مع حمض الميفينامك الشبيه له في التركيب الكيميائي.
منهجية البحث: تم تقييم السمية الحادة لمركب هيدروكسي إيثيل إستر حمض الميفيناميك ومقارنتها مع سمية حمض الميفينامك من خلال حقن جرعات مكافئة في مجموعات من فئران التجارب ورصد القياسات التالية: نسبة حدوث الإغماء التخشبي، درجة (شدة) نوبت الصرع، نسبة حدوث النوبة التوترية الرمعية، نسبة الوفيات، درجة (مقياس) التجهم والنشاط الحركي. إضافة إلى ذلك، تم تقيم التأثير المضاد للالتهابات لهذا المركب من خلال فحص وذمة القدم التي يسببها الكارجينان وتقييم التأثير المضاد للألم باستخدام فحص التلوي الذي يسببه حمض الخليك في الفئران.
النتائج: أظهرت الفئران المعالجة بمركب هيدروكسي إيثيل إستر حمض الميفيناميك أن نسبة حدوث كل من الإغماء التخشبي والنوبة التوترية الرمعية والوفيات بالإضافة إلى درجة (مقياس) الصرع والتجهم كانت أقل منها في الفئران التي عولجت بجرعات مكافئة من حمض الميفينامك. كما أظهرت النتائج أن العلاج بمركب هيدروكسي إيثيل إستر حمض الميفيناميك سبب نشاط مضاد للالتهابات مكافئ لنشاط حمض الميفيناميك في فحص وذمة القدم التي يسببها الكارجينان. كذلك أظهر العلاج بمركب هيدروكسي إيثيل إستر حمض الميفيناميك نشاط مضاد للألم فاق نشاط حمض الميفيناميك في تجربة التلوي الذي يسببه حمض الخليك في الفئران.
الاستنتاج: تدل نتائج البحث على مقدرة هيدروكسي ايثل استر حمض الميفينامك على احداث نشاط علاجي اعلى من نشاط حمض الميفيناميك وتأثيرات جانبية أقل على الوظائف العصبية والعضلية.
المراجع
Kai-chuan Y, Li Y, Jia-jian L, Qiang L. Research on structural modification of cephalosporinal antibiotics [J]. World Notes Antibiot. 2009;4.
Cheng XC, Liu XY, Xu WF. Recent advances in the structural modification of ligustrazine: cerebro-and cardiovascular activity of ligustrazine derivatives. Drugs Future. 2005;30(10):1059–65.
Anderson AC. The process of structure-based drug design. Chem Biol. 2003;10(9):787–97.
QAMAR S, IRFAN N, AHMAD M, JAMSHAID M, MUZAFFAR NA. Effect of dehydration on the pharmacokinetics of mefenamic acid. Turkish J Med Sci. 1999;29(2):101–4.
Khansari PS, Halliwell RF. Mechanisms underlying neuroprotection by the NSAID mefenamic acid in an experimental model of stroke. Front Neurosci. 2019;13:64.
Hernandez A, Paeile C, Perez H, Ruiz S. Cortical facilitatory effect of mefenamic acid. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1980;244(1):100–6.
Robson RH, Balali M, Critchley J, Proudfoot AT, Prescott L. Mefenamic acid poisoning and epilepsy. Br Med J. 1979;2(6202):1438.
Balali-Mood M, Proudfoot AT, Critchley JAJH, Prescott LF. MEFENAMIC ACID OVERDOSAGE. Lancet [Internet]. 1981;317(8234):1354–6. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673681925289
Kamour A, Crichton S, Cooper G, Lupton DJ, Eddleston M, Vale JA, et al. Central nervous system toxicity of mefenamic acid overdose compared with other NSAIDs: an analysis of cases reported to the United Kingdom National Poisons Information Service. Br J Clin Pharmacol. 2017;83(4):855–62.
Cimolai N. The potential and promise of mefenamic acid. Expert Rev Clin Pharmacol. 2013;6(3):289–305.
Lago EM, Silva MP, Queiroz TG, Mazloum SF, Rodrigues VC, Carnaúba PU, et al. Phenotypic screening of nonsteroidal anti-inflammatory drugs identified mefenamic acid as a drug for the treatment of schistosomiasis. EBioMedicine. 2019;43:370–9.
Feng X, Fan Y, Chung CY. Mefenamic acid can attenuate depressive symptoms by suppressing microglia activation induced upon chronic stress. Brain Res. 2020;1740:146846.
Joo Y, Kim H-S, Woo R-S, Park CH, Shin K-Y, Lee J-P, et al. Mefenamic acid shows neuroprotective effects and improves cognitive impairment in in vitro and in vivo Alzheimer’s disease models. Mol Pharmacol. 2006;69(1):76–84.
Guzman Esquivel J, Mendoza Hernandez MA, Tiburcio Jimenez D, Avila Zamora ON, Delgado Enciso J, De Leon Zaragoza L, et al. Decreased biochemical progression in patients with castration resistant prostate cancer using a novel mefenamic acid anti inflammatory therapy: A randomized controlled trial. Oncol Lett. 2020;19(6):4151–60.
Ayoub R, Jarrar Q, Ali D, Moshawih S, Jarrar Y, Hakim M, et al. Synthesis of Novel Esters of Mefenamic Acid with Pronounced Anti-nociceptive Effects and a Proposed Activity on GABA, Opioid and Glutamate Receptors. Eur J Pharm Sci. 2021;105865.
Jilani JA, Pillai GK, Salem MS, Najib NM. Evaluation of hydroxyethyl esters of mefenamic acid and diclofenac as prodrugs. Drug Dev Ind Pharm. 1997;23(3):319–23.
Shah K, Gupta JK, Chauhan NS, Upmanyu N, Shrivastava SK, Mishra P. Prodrugs of NSAIDs: a review. Open Med Chem J. 2017;11:146.
Ullah N, Huang Z, Sanaee F, Rodriguez-Dimitrescu A, Aldawsari F, Jamali F, et al. NSAIDs do not require the presence of a carboxylic acid to exert their anti-inflammatory effect–why do we keep using it? J Enzyme Inhib Med Chem. 2016;31(6):1018–28.
Couto M, Cates C. Laboratory guidelines for animal care. In: Vertebrate Embryogenesis. Springer; 2019. p. 407–30.
Smith ER, Hadidian Z, Mason MM. The single–and repeated–dose toxicity of dimethyl sulfoxide. Ann N Y Acad Sci. 1967;141(1):96–109.
Bose S, Mandal SK, Das P, Nandy S, Das A, Dutta D, et al. Comparative Evaluation of Anti-inflammatory, Antipyretic and Analgesic Properties of Ixora coccinea and Mussaenda frondosa (Rubiaceae) Leaves. Jordan J Pharm Sci. 2020;13(3).
Sultana T, Hossain ML, Chowdhury SA. Evaluation of Analgesic and Neuropharmacological Activity of the Bark of Morus alba L.(Family: Moraceae). Jordan J Pharm Sci. 2020;13(1).
Rahman M, Majumder S, Akter F, Islam F, Shahriar M, Alam J. Pre-clinical investigation of analgesic, anti-diarrheal and CNS depressant effect of Pterocarpus indicus in Swiss albino mice. Jordan J Pharm Sci. 2021;14(1).
Hunskaar S, Fasmer OB, Hole K. Formalin test in mice, a useful technique for evaluating mild analgesics. J Neurosci Methods. 1985;14(1):69–76.
Zawilska JB, Wojcieszak J, Olejniczak AB. Prodrugs: a challenge for the drug development. Pharmacol reports. 2013;65(1):1–14.
Vardanyan RS, Hruby VJ. Fentanyl-related compounds and derivatives: current status and future prospects for pharmaceutical applications. Future Med Chem [Internet]. 2014 Mar;6(4):385–412. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24635521
Qandil AM. Prodrugs of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), more than meets the eye: a critical review. Int J Mol Sci [Internet]. 2012 Dec 17; 13(12): 17244–74. Available from:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23247285
Meurs A, Clinckers R, Ebinger G, Michotte Y, Smolders I. Seizure activity and changes in hippocampal extracellular glutamate, GABA, dopamine and serotonin. Epilepsy Res. 2008;78(1):50–9.
Balsara JJ, Jadhav JH, Chandorkar AG. Effect of intraperitoneally administered GABA on haloperidol-induced catalepsy in the rat. Psychopharmacology (Berl). 1980;68(1):105–7.
Ossowska K, Wędzony K, Wolfarth S. The role of the GABA mechanisms of the globus pallidus in mediating catalepsy, stereotypy and locomotor activity. Pharmacol Biochem Behav. 1984;21(6):825–31.
Worms P, Lloyd KG. Influence of GABA-agonists and antagonists on neuroleptic-induced catalepsy in rats. Life Sci. 1978;23(5):475–7.
Navarro JF, Pedraza C, Dávila G, López MM. Effect of gammahydroxybutyric acid administration on catalepsy behaviour in female mice. Psicothema. 2000;12(1):113–5.
Halliwell RF, Thomas P, Patten D, James CH, Martinez‐Torres A, Miledi R, et al. Subunit‐selective modulation of GABAA receptors by the non‐steroidal anti‐inflammatory agent, mefenamic acid. Eur J Neurosci. 1999;11(8):2897–905.
Rossokhin A. The general anesthetic etomidate and fenamate mefenamic acid oppositely affect GABA AR and GlyR: a structural explanation. Eur Biophys J. 2020;49(7):591–607.
Levy L. Carrageenan paw edema in the mouse. Life Sci. 1969;8(11):601–6.
Morris CJ. Carrageenan-induced paw edema in the rat and mouse. Inflamm Protoc. 2003;115–21.
Posadas I, Bucci M, Roviezzo F, Rossi A, Parente L, Sautebin L, et al. Carrageenan‐induced mouse paw oedema is biphasic, age‐weight dependent and displays differential nitric oxide cyclooxygenase‐2 expression. Br J Pharmacol. 2004;142(2):331–8.
Aydede M. Does the IASP definition of pain need updating? Pain reports. 2019;4(5).
Kidd BL, Urban LA. Mechanisms of inflammatory pain. Br J Anaesth. 2001;87(1):3–11.
Berry PH, Dahl JL. The new JCAHO pain standards: implications for pain management nurses. Pain Manag Nurs. 2000;1(1):3–12.
Inoue S, Taguchi T, Yamashita T, Nakamura M, Ushida T. The prevalence and impact of chronic neuropathic pain on daily and social life: a nationwide study in a Japanese population. Eur J Pain. 2017;21(4):727–37.
Muir WW. Physiology and pathophysiology of pain. In: American Association of Bovine Practitioners Proceedings of the Annual Conference. 2003. p. 33–5.
O’Neil CK, Hanlon JT, Marcum ZA. Adverse effects of analgesics commonly used by older adults with osteoarthritis: focus on non-opioid and opioid analgesics. Am J Geriatr Pharmacother. 2012;10(6):331–42.
Duthie DJR, Nimmo WS. Adverse effects of opioid analgesic drugs. BJA Br J Anaesth. 1987;59(1):61–77.
Collier HOJ, Dinneen LC, Johnson CA, Schneider C. The abdominal constriction response and its suppression by analgesic drugs in the mouse. Br J Pharmacol Chemother. 1968;32(2):295–310.
Gawade S. Acetic acid induced painful endogenous infliction in writhing test on mice. J Pharmacol Pharmacother. 2012;3(4):348.
Blumberg H, Wolf PS, Dayton HB. Use of writhing test for evaluating analgesic activity of narcotic antagonists. Proc Soc Exp Biol Med. 1965;118(3):763–6.
Shibata M, Ohkubo T, Takahashi H, Inoki R. Modified formalin test: characteristic biphasic pain response. Pain. 1989;38(3):347–52.
Hunskaar S, Hole K. The formalin test in mice: dissociation between inflammatory and non-inflammatory pain. Pain [Internet]. 1987;30(1):103–14. Available from:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0304395987900881
